Liệu pháp tế bào miễn dịch được chỉnh sửa gen đã tạo ra bước đột phá quan trọng trong điều trị ung thư, điển hình là thành công của tế bào T mang thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T) trong các bệnh lý huyết học. Tuy nhiên, những liệu pháp này vẫn gặp nhiều hạn chế khi áp dụng cho các loại ung thư khác.
Trong bối cảnh đó, tế bào giết tự nhiên (Natural Killer - NK) nổi bật như một loại tế bào miễn dịch bẩm sinh với vai trò đặc biệt trong giám sát miễn dịch ung thư. Tế bào NK từ người hiến khỏe mạnh có thể được sử dụng làm nguồn cho các liệu pháp tế bào miễn dịch chỉnh sửa gen. Các liệu pháp dựa trên tế bào NK, bao gồm tế bào NK, tế bào CAR-NK, và các kháng thể gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của tế bào NK, đã mở ra triển vọng lớn.
Với những tiến bộ gần đây trong kỹ thuật chỉnh sửa gen và sinh học tế bào, các liệu pháp dựa trên tế bào NK đang dần trở thành phương pháp đầy hứa hẹn để điều trị nhiều loại ung thư, nhiễm trùng virus, và các tình trạng liên quan đến lão hóa. Bài viết này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về đặc điểm của tế bào NK và tổng hợp các bệnh lý có thể hưởng lợi từ liệu pháp NK. Đồng thời, chúng tôi thảo luận về các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng gần đây liên quan đến liệu pháp truyền tế bào NK và các tác nhân có khả năng điều chỉnh hoạt động của tế bào NK.
Tế bào giết tự nhiên (Natural Killer - NK) là một loại tế bào miễn dịch bẩm sinh, chiếm khoảng 5–10% tổng số tế bào lympho trong máu ngoại vi (Peripheral Blood - PB). Tế bào NK được xếp vào nhóm tế bào lympho gây độc, giữ vai trò quan trọng trong việc nhận diện và loại bỏ các tế bào ác tính hoặc bị nhiễm bệnh.
Trong quá trình biến đổi ác tính hoặc nhiễm virus, các tế bào thường giảm biểu hiện phân tử phức hợp tương thích mô lớp I (MHC-I). Điều này khiến chúng trở thành "mục tiêu thiếu bản thân" (missing self) đối với tế bào NK. Cơ chế này cho phép tế bào NK vượt qua sự ức chế miễn dịch mà tế bào T CD8+ gặp phải, do tế bào T CD8+ cần có sự trình diện kháng nguyên trên các phân tử MHC-I để hoạt động.
Khác với tế bào T, tế bào NK có thể được kích hoạt bằng các cytokine như interleukin-2 (IL-2) hoặc IL-15 mà không cần bước cấp phép (licensing). Tế bào NK trưởng thành biểu hiện nhiều loại thụ thể khác nhau, giúp điều chỉnh hoạt động của chúng đối với các tế bào mục tiêu. Những đặc điểm độc đáo này làm cho tế bào NK trở thành một lựa chọn hấp dẫn trong liệu pháp truyền tế bào miễn dịch (adoptive immune cell therapy).
Quá trình phát triển của tế bào NK:
Tế bào giết tự nhiên (NK) có nguồn gốc từ các tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic Stem Cells - HSCs) và tiền thân lympho chung (Common Lymphoid Progenitors - CLPs) trong tủy xương. Trong giai đoạn chưa trưởng thành (immature NK - iNK), tế bào NK biểu hiện CD122 và các thụ thể tế bào NK (NCRs), bao gồm NKp46, NKp30 và NKp44.
Các thụ thể chemokine như CXCR3, CX3CR1 và S1P5R đóng vai trò quan trọng trong việc di chuyển tế bào NK từ tủy xương vào máu. Trong máu ngoại vi, tế bào NK chủ yếu tồn tại dưới hai dạng:
Tế bào NK có tuổi thọ dài có thể được phân biệt bằng sự gia tăng biểu hiện CD57. Ở các mô, tế bào NK cư trú mô (tissue-resident NK cells) biểu hiện các phân tử đặc trưng như CD49a, CD103, CD69 và CD56. Những tế bào này có vai trò đặc biệt trong giám sát miễn dịch tại chỗ.
Hình 1. Quá trình phát triển của tế bào NK (Nguồn ảnh)
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc ghép tế bào gốc không tương hợp HLA với sự không tương thích của thụ thể KIR có thể giúp giảm đáng kể tỷ lệ tái phát trong bệnh bạch cầu tủy cấp sau cấy ghép (acute myeloid leukemia - AML). Hơn nữa, việc cấy ghép tế bào gốc tạo máu từ người cho không có tế bào T (T cell-depleted allogeneic hematopoietic stem cell transplantation - alloHSCT) là một phương pháp điều trị hữu ích cho bệnh ung thư.
Trong khi đó, việc truyền tế bào NK là một lựa chọn an toàn hơn so với liệu pháp CAR-T đối với hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome - CRS) hoặc độc tính thần kinh (neurotoxicity). Ngoài ra, liệu pháp tế bào NK cũng có thể giúp giảm chi phí điều trị.
Danh sách các tế bào CAR-NK đang được phát triển để điều trị các bệnh như u rắn và các bệnh ác tính huyết học được trình bày trong Bảng 1
Các phương pháp miễn dịch trị liệu nhằm tăng cường hoạt động của tế bào NK, bao gồm đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp, đang phát triển mạnh mẽ. Những phương pháp này sử dụng các chất kích hoạt tế bào NK, được thiết kế dựa trên cơ chế sinh học độc đáo của tế bào NK hoặc được phát hiện có khả năng tăng cường chức năng của chúng. Các chất kích hoạt này có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với liệu pháp truyền tế bào NK hoặc tế bào CAR-NK để tối ưu hóa hiệu quả điều trị. Ngoài ra, các liệu pháp truyền tế bào NK với nhiều hình thức kết hợp khác nhau cũng đã được áp dụng, được trình bày chi tiết trong các nghiên cứu và bảng 2, bao gồm:
+ Hóa trị và liệu pháp truyền tế bào NK: Hóa trị có thể làm tăng sự nhạy cảm của tế bào ung thư đối với tế bào NK bằng cách làm giảm biểu hiện các yếu tố ức chế miễn dịch hoặc tăng các tín hiệu nhận diện tế bào đích.
+ Xạ trị và liệu pháp truyền tế bào NK: Xạ trị giúp tăng cường sự tiếp xúc của kháng nguyên khối u với tế bào NK và cải thiện môi trường vi mô khối u, từ đó hỗ trợ hoạt động của tế bào NK.
+ Miễn dịch trị liệu kết hợp với tế bào NK: Miễn dịch trị liệu sử dụng các kháng thể đơn dòng hoặc các chất điều hòa miễn dịch có thể làm tăng khả năng tiêu diệt của tế bào NK thông qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) hoặc kích hoạt các thụ thể hoạt hóa trên bề mặt tế bào NK.
Bảng 2. Danh sách các chiến lược hiện tại của liệu pháp truyền tế bào NK kết hợp với các phương pháp điều trị khác (Nguồn ảnh)
Hình 2. Chiến lược điều trị dựa trên tế bào NK
A. Liệu pháp truyền tế bào NK tự thân (Autologous NK cell transfer):
Tế bào NK được lấy từ máu của bệnh nhân và kích thích bằng các cytokine như IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, và IL-21 trong điều kiện in vitro. Quá trình này giúp tăng cường khả năng tăng sinh và hoạt hóa tế bào NK khi được truyền trở lại cơ thể bệnh nhân ung thư. Sau khi nhận diện và liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư, tế bào NK giải phóng perforin và granzyme, kích hoạt quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của tế bào khối u.
B. Liệu pháp truyền tế bào NK dị thân (Allogeneic NK cell transfer):
Tế bào NK được thu nhận từ máu dây rốn hoặc máu ngoại vi của người hiến khỏe mạnh, sau đó được nuôi cấy và mở rộng số lượng trong điều kiện in vitro. Những tế bào NK này được truyền vào bệnh nhân ung thư, nơi chúng nhận diện các thụ thể HLA trên tế bào ung thư. Khi có sự không tương thích giữa KIR-ligand (tín hiệu KIR không khớp), tín hiệu ức chế sẽ không tồn tại, tạo điều kiện cho tế bào NK tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn thông qua việc giải phóng perforin và granzyme.
C. Tế bào NK biến đổi CAR (CAR-engineered NK cells):
Tế bào NK được chỉnh sửa gen để mang các thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR). Có bốn thế hệ CAR khác nhau, mỗi thế hệ đều cung cấp tín hiệu kích thích giúp tăng cường hoạt động của tế bào NK. Thông qua công nghệ chỉnh sửa gen, các thụ thể CAR được thiết kế để nhận diện các kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Sau khi truyền vào cơ thể, tế bào NK mang CAR có khả năng nhận diện đặc hiệu và kích hoạt phản ứng miễn dịch, tiêu diệt các tế bào ung thư có kháng nguyên mục tiêu.
Danh sách các thử nghiệm lâm sàng của tế bào NK cho bệnh ung thư: Clinical trials of NK cells in cancer
STEMCELL Technologies cung cấp các công cụ về nghiên cứu tế bào NK từ nguồn tế bào đến các bộ kit phân lập tế bào NK từ nhiều nguồn mẫu khác nhau, môi trường nuôi cấy tế bào và bảo quản NK sau khi nuôi cấy.
Bộ sản phẩm từ phân lập đến nuôi cấy và lưu trữ NK: Human NK Cell Research
Bạn đang khám phá lĩnh vực thú vị về tế bào sát thủ tự nhiên (NK)?
STEMCELL Technologies đã hợp tác với Nature Reviews Immunology để mang đến cho bạn một tài liệu tham khảo vô cùng hữu ích, hỗ trợ cho nghiên cứu của bạn.
Nội dung nổi bật:
Cách sử dụng:
Link tải: Wallchart: Natural Killer Cells
Tài liệu tham khảo
[1] Shin, E., Bak, S. H., Park, T., Kim, J. W., Yoon, S. R., Jung, H., & Noh, J. Y. (2023). Understanding NK cell biology for harnessing NK cell therapies: targeting cancer and beyond. Frontiers in Immunology, 14, 1192907.
[2] Chu, J., Gao, F., Yan, M., Zhao, S., Yan, Z., Shi, B., & Liu, Y. (2022). Natural killer cells: a promising immunotherapy for cancer. Journal of translational medicine, 20(1), 240.
