Chất Lượng Vật Liệu Phụ Trợ Trong Sản Xuất Trị Liệu Tế Bào: Bắt đầu từ đâu?

Vật liệu phụ trợ bao gồm hóa chất/ môi trường phân lập tế bào, môi trường nuôi cấy và môi trường bảo quản lạnh tế bào, và vật tư tiêu hao dùng một lần như vật tư nhựa và túi xử lý và lưu trữ tế bào. “Chất lượng vật liệu phụ trợ” đề cập đến quá trình thiết lập nguồn gốc, danh tính, độ tinh khiết, an toàn sinh học và tính phù hợp chung của một vật liệu phụ trợ nhất định.

Giới thiệu

Vật liệu phụ trợ (Ancillary materials) là một phần quan trọng của quá trình sản xuất các sản phẩm trị liệu tế bào. Tuy nhiên, việc lựa chọn và đánh giá chất lượng các vật liệu phụ trợ có thể là một thách thức và khó hiểu đối với các nhà sản xuất liệu pháp tế bào. Ví dụ, các quy định cụ thể về vật liệu phụ trợ vẫn chưa được phát triển, dẫn đến sự mơ hồ về quy định đối với cả nhà sản xuất liệu pháp tế bào và nhà cung cấp vật liệu phụ trợ. Tương tự, không có tiêu chuẩn sản xuất “cấp vật liệu phụ trợ” duy nhất hoặc bất kỳ tiêu chuẩn hóa nào về các tuyên bố tuân thủ khác, chẳng hạn như cấp phụ trợ, cấp lâm sàng, cấp GMP và không có thành phần động vật. Vì những lý do như vậy, các nhà sản xuất liệu pháp tế bào có thể khó xác định chế độ đủ điều kiện cần thiết cho một vật liệu phụ trợ cụ thể. Để làm rõ những vấn đề này, bản tin kỹ thuật này thảo luận về các nguyên tắc cơ bản của chất lượng vật liệu phụ trợ có tham khảo đến một công bố gần đây trên tạp chí Cytotherapy¹

Vật liệu phụ trợ là gì?

Vật liệu phụ trợ là các thành phần, hóa chất và vật liệu được sử dụng trong quá trình sản xuất các sản phẩm trị liệu tế bào nhưng không nhằm mục đích trở thành một phần của sản phẩm cuối cùng. Vật liệu phụ trợ bao gồm hóa chất/ môi trường phân lập tế bào, môi trường nuôi cấy và môi trường bảo quản lạnh tế bào, và vật tư tiêu hao dùng một lần như vật tư nhựa và túi xử lý và lưu trữ tế bào. Thuật ngữ “vật liệu phụ trợ” không được công nhận trên toàn cầu bởi các cơ quan quản lý và có “tên gọi” khác nhau giữa các khu vực (ví dụ: vật liệu phụ trợ được gọi là “nguyên liệu thô” ở Châu Âu).

Mặc dù vật liệu phụ trợ không nhằm mục đích có mặt trong sản phẩm cuối cùng, chúng vẫn có thể ảnh hưởng đến tính an toàn, hiệu quả và tính đồng nhất của sản phẩm. Do đó, điều quan trọng là các vật liệu phụ trợ phải được xem xét kỹ lưỡng về đặc điểm hóa học và sinh học, cũng như tác động của chúng đối với sản phẩm trị liệu tế bào cuối cùng.

Loại chứng nhận nào là bắt buộc đối với vật liệu phụ trợ?

“Chất lượng vật liệu phụ trợ” đề cập đến quá trình thiết lập nguồn gốc, danh tính, độ tinh khiết, an toàn sinh học và tính phù hợp chung của một vật liệu phụ trợ nhất định. Quy trình kiểm tra chất lượng cụ thể cần thiết cho một vật liệu phụ trợ phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại vật liệu phụ trợ, loại sản phẩm trị liệu tế bào đang được sản xuất và giai đoạn sản xuất mà vật liệu phụ trợ được sử dụng. Vì vậy, không thể cung cấp một chương trình đánh giá chất lượng “one-size-fits-all” phù hợp với mọi tình huống. Thay vào đó, các nhà sản xuất phải thiết kế các chương trình đánh giá chất lượng của riêng họ bằng cách sử dụng cách tiếp cận dựa trên rủi ro và hiểu biết về các hướng dẫn và quy định hiện hành.

Mặc dù vẫn chưa có quy định cụ thể và chính xác cho vật liệu phụ trợ, chương <1043> của Dược điển Mỹ (USP) cung cấp hướng dẫn để phát triển các chương trình chứng chỉ vật liệu phụ trợ thích hợp. Các chương trình như vậy nên tập trung vào 05 lĩnh vực: (1) xác định, (2) lựa chọn và tính phù hợp để sử dụng trong sản xuất, (3) đặc tính, (4) năng lực của nhà cung cấp, và (5) đảm bảo và kiểm soát chất lượng. Để biết thêm thông tin về từng lĩnh vực này, hãy tham khảo dược điển USP <1043>.

Mức độ rủi ro liên quan đến vật liệu phụ trợ sẽ ảnh hưởng đến các hoạt động đánh giá chất lượng cần thiết. Dược điển USP <1043> cung cấp một khuôn khổ để phân loại vật liệu phụ trợ thành bốn cấp khác nhau dựa trên rủi ro. Đối với vật liệu phụ trợ ở Cấp 1 (rủi ro thấp, chất lượng cao), nhà sản xuất có thể cần phải tham khảo chéo file Dược phẩm (DMF; nếu có), lấy chứng chỉ phân tích (CoAs), đánh giá loại bỏ khỏi sản phẩm cuối cùng và ảnh hưởng của sự biến thiên theo lô, và tiến hành các nghiên cứu về độ ổn định. Đối với vật liệu phụ trợ ở Cấp 4 (rủi ro cao, đủ điều kiện tối thiểu), nhà sản xuất sẽ cần thực hiện tất cả các hoạt động được liệt kê ở trên, cũng như trình độ chuyên môn sâu hơn, chẳng hạn như xác nhận kết quả CoA quan trọng, tiến hành thử nghiệm tác nhân nhanh chóng và có thể hoạt động với nhà cung cấp để nâng cấp quy trình sản xuất vật liệu phụ trợ theo tiêu chuẩn GMP hiện hành.

Sơ lược trên chỉ là một cái nhìn tổng quan rất cao về chất lượng vật liệu phụ trợ. Để biết thêm chi tiết, tham khảo dược điển USP <1043> và Solomon et al.¹

"Cấp (Grade)" nào của vật liệu phụ trợ là cần thiết cho sản xuất tế bào trị liệu?

Trái ngược với niềm tin phổ biến, ở Hoa Kỳ không có cấp vật liệu phụ trợ cụ thể nào được yêu cầu để sử dụng trong sản xuất liệu pháp tế bào. Tuy nhiên, vật liệu phụ trợ được sản xuất theo hệ thống quản lý chất lượng cao với các quy trình sản xuất được kiểm soát chặt chẽ sẽ giảm bớt gánh nặng về chất lượng cho một nhà sản xuất liệu pháp tế bào. Vì lý do này, có thể ưu tiên sử dụng nguồn vật liệu phụ trợ được sản xuất theo cGMP, hoặc các sản phẩm trị liệu hoặc thiết bị y tế đã được phê duyệt, rõ ràng hoặc được cấp phép.

Tuy nhiên, lưu ý rằng ngay cả một sản phẩm điều trị được phê duyệt được sử dụng như một vật liệu phụ trợ cũng phải được xác nhận cho các ứng dụng ngoài mục đích sử dụng của nó. Người sản xuất có thể không cần lặp lại các thử nghiệm mà nhà cung cấp vật liệu phụ trợ đã thực hiện trong quá trình đánh giá chất lượng vật liệu, nhưng người sản xuất vẫn sẽ cần đánh giá tính ổn định và hiệu suất trong quá trình sản xuất, cũng như đánh giá tác động của thay đổi số lô “lot-to-lot” của vật liệu phụ trợ lên sản phẩm cuối cùng.

Các nhà sản xuất và nhà cung cấp có thể làm việc cùng nhau như thế nào để tối ưu chất lượng vật liệu phụ trợ?

Trong khi chất lượng vật liệu phụ trợ cuối cùng là trách nhiệm của nhà sản xuất liệu pháp tế bào, nó có thể được thực hiện hiệu quả hơn nhiều thông qua quan hệ đối tác chặt chẽ với nhà cung cấp vật liệu phụ trợ. Các nhà cung cấp có thể hỗ trợ nhà sản xuất theo nhiều cách, chẳng hạn như bằng cách cung cấp tài liệu chất lượng sản phẩm (CoA,…), cho phép đánh giá cơ sở của họ, thông báo cho nhà sản xuất về những thay đổi đối với vật liệu phụ trợ trước khi những thay đổi đó có hiệu lực, chuẩn bị và gửi tài liệu DMF, đồng thời cung cấp mức độ thử nghiệm cao hơn hoặc công thức tùy chỉnh. Bảng 2 trong bài báo của tác giả Solomon et al.¹ cung cấp một bản tóm tắt rõ ràng về trách nhiệm giải trình tương ứng của các nhà sản xuất liệu pháp tế bào và nhà cung cấp vật liệu phụ trợ.

Trách nhiệm của người sử dụng và nhà cung cấp đối với việc sử dụng vật liệu phụ trợ

Các hoạt động	Nhà cung cấp	Người sử dụng
Thực hiện ứng dụng dự định		X
Cung cấp CoA, CoC, CoO cho vật liệu phụ trợ	X
Xác minh nước xuất xứ (CO) để đảm bảo vật liệu phụ trợ là an toàn đối với các bệnh động vật có liên quan đến nguồn vật liệu (ví dụ: BSE / TSE)	X	X
Tiến hành đánh giá rủi ro đối với việc sử dụng vật liệu phụ trợ, dựa trên thông tin do nhà cung cấp cung cấp hoặc phối hợp với nhà cung cấp, ví dụ, các phương thức hỏng hóc và phân tích ảnh hưởng		X
Thiết lập và thực hiện kế hoạch đánh giá chất lượng cho vật liệu phụ trợ		X
Xác nhận kết quả thử nghiệm CoA quan trọng đối với sản phẩm tế bào (ví dụ: thử nghiệm chức năng)		X
Kiểm tra đặc tính của vật liệu phụ trợ và đặt thông số kỹ thuật (ví dụ: danh tính, độ tinh khiết, chức năng, vật liệu chống virus, nguồn gốc động vật, v.v.)	X	X
Đánh giá ảnh hưởng của sự thay đổi từng lô của vật liệu phụ đối với sản phẩm tế bào cuối cùng		X
Xác định xem có cần tính tương thích sinh học, phân phối sinh học, độc tính tế bào hoặc thử nghiệm tác nhân tiềm tàng hay không (hoặc kết quả thử nghiệm có thể có sẵn từ nhà cung cấp, nếu có)		X
Đánh giá sự hiện diện của vật liệu phụ trợ còn sót lại trong sản phẩm tế bào cuối cùng		X
Đánh giá độ ổn định của vật liệu phụ trợ	X	X
Đánh giá đủ điều kiện cho nhà cung cấp vật liệu phụ trợ (ví dụ: đánh giá nhà cung cấp)		X
Thực hiện thỏa thuận cung cấp và đảm bảo chất lượng	X	X
Thực hiện các tiêu chuẩn sản xuất cao hơn, công thức tùy chỉnh hoặc thay thế các thành phần không đạt tiêu chuẩn	X	X
Nâng cấp quy trình sản xuất đối với vật liệu phụ trợ theo việc tuân thủ cGMP (tức là trong một số trường hợp, có thể có các yêu cầu về chi phí chung và rủi ro)	X	X
Thông báo đến người sử dụng về bất kỳ thay đổi nào trong quá trình sản xuất vật liệu phụ hoặc thiết kế/ công thức của vật liệu phụ (ví dụ: theo thỏa thuận chất lượng)	X
Chuẩn bị và gửi một file chính về vật liệu phụ trợ, nếu có	X

Tóm lại

Tài liệu này chỉ cung cấp tổng quát chung về chất lượng vật liệu phụ trợ. Để thảo luận sâu hơn về các chủ đề này, hãy tham khảo tài liệu Solomon và cộng sự, xem xét tình trạng hiện tại của quy định về vật liệu phụ trợ từ góc độ toàn cầu. Tuy nhiên, lưu ý rằng điều quan trọng là các nhà sản xuất phải tự làm quen với dược điển USP <1043> và các hướng dẫn hiện hành khác, tốt hơn là tham gia trực tiếp với các cơ quan quản lý ở giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm.

Tài liệu tham khảo

Solomon J et al. (2016) Current perspectives on the use of ancillary materials for the manufacture of cellular therapies. Cytotherapy 18(1): 1-12.

(Nguồn: Stemcell Technologies – Canada)

Những chủ đề khác